PARKINSON : La protéine GRK6 pour une meilleure tolérance du traitement

Dans cette maladie neurodégénérative centrale, les troubles moteurs sont dus à à la carence dopaminergique, que l’apport de L-dopa (précurseur) est censé compenser. Mais l’on sait bien maintenant que son efficacité a des limites dans le temps. Les effets indésirables à terme sont des mouvements involontaires, ou dyskinésies, parfois handicapants, parallèlement à des fluctuations brusques d’activité du traitement (périodes on-off). Pouvait-on amender ces symptômes parkinsoniens ?

Cette recherche est innovante : en obtenant la surexpression de GRK6 dans le cerveau, au moyen d’un vecteur injectable, on observe une nette régression des dyskinésies et des fluctuations thérapeutiques, ce qui suppose qu’on rétablit ainsi l’activité thérapeutique de la L-dopa. Ces résultats sont pour l’instant enregistrés sur des modèles animaux du Parkinson (rat et le singe).

La clé, c’est la dopamine, neurotransmetteur, élément majeur de contrôle central des fonctions motrices dans le cerveau des mammifères. De ce fait, expliquent les chercheurs, sa libération est très finement régulée. Son action s’exerce sur les neurones via des récepteurs membranaires. Le problème avec la dopamine, c’est que s’il y en a trop ou si elle reste trop longtemps dans la synapse (espace de communication entre deux neurones), les récepteurs se désensibilisent, ne répondent plus ou pire : la membrane les escamote…

Pour éviter la désensibilisation des récepteurs neuronaux, il faut GRK6, et si elle manque, il faut en délivrer au cerveau, ce qu’ont fait les chercheurs en l’insérant dans un lentivirus, utilisé comme transporteur (vecteur thérapeutique), injecté chirurgicalement au niveau du striatum, avec comme effet de supprimer des récepteurs membranaires de la dopamine. Les animaux rendus parkinsoniens et peuvent alors de nouveau tirer parti de l’action de la L-dopa : les dyskinésies sont s’améliorent, perdant de leur sévérité. La dopamine retrouve sa fonction normale via ses récepteurs, qui sont recyclés pour éviter une stimulation prolongée finalement délétère.

L’expression accrue de GRK6 permet en fait l’internalisation des récepteurs, c’est à dire leur retrait de la membrane des neurones, d’où la diminution de la gravité des mouvements anormaux involontaires.

Pour Erwan Bezard, ce travail de précision montre que les équipes ont ciblé la bonne molécule. « Mais nous sommes conscients que la technique que nous avons utilisée ne sera pas rapidement accessible en routine chez l’homme. Nous avons donc d’autres idées pour proposer des solutions adaptées aux patients parkinsoniens », notamment concernant l’apport au cerveau d’une molécule active : ils ont débuté le criblage (screening) de toutes les petites molécules qui pourraient mimer l’action de GRK6.

Source : INSERM Communication; Erwan Bezard et coll. Lentiviral overexpression of GRK6 alleviates L-DOPA-induced dyskinesia in experimental Parkinson’s disease, Science Translational Medicine, 21/4/2010,