indications 2009:"bo-tox"

Les indications neurologiques de la toxine botulique en 2009


Résumé : Les injections de toxine botulique ont démontré en 25 ans leur efficacité et leur bonne tolérance dans de nombreuses pathologies neurologiques. Elles sont utilisées en première intention, comme un myorelaxant local, pour traiter les spasmes hémifaciaux et les dystonies focales, permettant dans la majorité des cas une diminution du handicap et une amélioration de la qualité de vie.Elles peuvent aussi être proposées dans le traitement de la spasticité focale, les vessies neurologiques hyperactives et les pathologies du système nerveux autonome telles que les hyperhidroses, le syndrome de Frey et les hypersialorrhées. Leur intérêt potentiel dans le traitement des douleurs chroniques nécessite de nouvelles études au vu des résultats globalement décevants obtenus dans les céphalées chroniques.
Mots-clés : toxine botulique, dystonie focale, hémispasme facial, spasticité focale, hyperhydroses, sialorrhée, vessie neurologique, dyssynergie vésico-sphinctérienne



Auteur(s) Marion Simonetta-Moreau; Pôle Neurosciences, CHU Purpan, Toulouse

ARTICLEDepuis plus de 25 ans la toxine botulique (TB) continue d'exercer une fascination particulière non seulement sur les médecins et les chercheurs, mais aussi sur les médias et les patients en raison de sa « dualité » représentée par son terrible potentiel néfaste en tant qu'arme chimique bactériologique et son extraordinaire potentiel thérapeutique dans un nombre d'affections qui ne cesse de se développer. Peu de préparations pharmaceutiques partagent une histoire aussi remarquable que celle de la TB, sans parler de l'extraordinaire engouement de son utilisation dans le monde entier, ou du moins dans les pays riches, en cosmétologie dans les techniques de rajeunissement. Dans cette mise au point, nous nous limiterons aux indications actuelles ou en devenir, susceptibles d'intéresser les neurologues.
Rappel du mécanisme d'action

Sur les sept sérotypes distincts produits par les différentes souches de la bactérie anaérobie Clostridium botulinum, deux sont utilisées en thérapeutique, la toxine de type A et B. Le produit qui est injecté est en fait une association de neurotoxine et d'un complexe protéine-hémagglutinine sauf pour la dernière préparation mise sur le marché (Xeomin) qui est une neurotoxine A purifiée sans protéines complexantes.
Les toxines botuliques agissent au niveau périphérique en bloquant au niveau présynaptique la libération d'acétylcholine au niveau de la plaque motrice à la jonction neuro-musculaire entraînant une paralysie et une atrophie des fibres musculaires striées transitoire à l'origine de leur utilisation pour traiter les contractions musculaires excessives quelle qu'en soit leur origine. La fraction active de la toxine, la neurotoxine bloque la machinerie d'exocytose vésiculaire des neurotransmetteurs [1]. Les toxines botuliques agissent aussi au niveau des synapses cholinergiques du système nerveux autonome à l'origine de leur utilisation plus récente pour traiter les troubles de la sudation et de la salivation. Malgré de nombreux travaux de recherche sur un éventuel effet de la TB dans les mécanismes impliqués dans la douleur, les résultats cliniques dans ce domaine</A> sont décevants, à l'exception d'une étude récente suggérant un intérêt potentiel dans le traitement de certaines douleurs neuropathiques [2].
Aspects pratiques

En France, quatre spécialités de toxine botulique sont commercialisées (voir tableau). Les doses de toxines de chacun des produits commercialisés ne sont pas interchangeables, justifiant une grande prudence lors des changements de produit.
Ces quatre produits sont une spécialité pharmaceutique en liste I réservée à l'usage hospitalier et doivent être administrés par des médecins expérimentés. La définition du médecin expérimenté reste très floue sur le plan juridique ou administratif ! Disons que tout l'art du médecin injecteur consiste à mettre en confiance son patient en lui expliquant avec un maximum de détails ce qu'il va lui faire et les risques d'effets indésirables, trouver les bons muscles à injecter, utiliser la bonne technique pour le faire (dilutions différentes en fonction des indications, utilisation ou non d'une aide pour le repérage des sites à injecter) et à injecter la plus petite dose efficace dans chaque cible dans le but d'obtenir un résultat satisfaisant sur une durée la plus longue possible et sans effets secondaires.
Il existe en France des centres référents injecteurs dans la plupart des grands CHU, de nombreux CHR (voir liste association AMADYS-LFCD) et quelques centres privés où des neurologues, des ophtalmologistes, des ORL, des médecins rééducateurs et des urologues ont été formés aux bonnes pratiques d'utilisation de la toxine botulique en thérapeutique humaine.
Les effets secondaires sont bien connus et le plus souvent liés à la diffusion locale de la TB (ptosis, diplopie, dysphagie), plus rarement à des effets systémiques (syndrome pseudo-grippal).
Une immuno-résistance à la TB A peut apparaître dans moins de 1 à 2 % des cas [3], mais l'utilisation de la TB B ne règle pas toujours le problème car les patients deviennent souvent également rapidement résistants à la toxine B. De plus, celle-ci entraîne des effets indésirables plus fréquents et gênants (sécheresse de la bouche, effets systémiques). La dernière neurotoxine A purifiée mise sur le marché (Xeomin) en 2008 en France serait moins immunogène mais cela reste à confirmer.



Tableau Différentes spécialités de toxine botulique commercialisées en France

spécialité	laboratoire	sérotype	forme galénique	unités/flacon	conservation	AMM
Dysport	Beaufour Ipsen Pharma	A	Lyophilisat	500 U Dysport	Réfrigérateur	Blépharospasme Spasme hémifacial Torticolis spasmodique Pied équin spastique de l'enfant IMC Spasticité du membre supérieur et du membre inférieur de l'adulte
Botox	Allergan	A	Lyophilisat	100 U Botox 50 U Botox	Réfrigérateur	Strabisme et autres troubles de l'oculomotricité Blépharospasme Spasme hémifacial Torticolis spasmodique Hyperhidrose axillaire Pied équispastique de l'enfant IMC Spasticité du membre supérieur et du membre inférieur
Neurobloc	Eisai Ltd	B	Solution liquide	<LI>2500 U/ 0,5mL <LI>5000 U/ 1 mL 10 000 U/ 2 mL	Réfrigérateur	Dystonie cervicale
Xeomin	Merz	A	Lyophylisat	100 U xeomin	Température ambiante	Torticolis spasmodique Blépharospasme

Pour quel type de symptômes neurologiques, le neurologue doit-il adresser son patient à un médecin spécialiste faisant partie d'un centre référent injecteur ?


Le spasme hémifacial

Plus de 25 ans après les premières études démontrant la remarquable efficacité des injections dans cette pathologie, la TB reste, en 2009, le traitement de choix de cette affection. La tolérance et l'efficacité semblent bien meilleures à long terme que les traitements médicamenteux classiques (clonazepam). Les effets secondaires sont le plus souvent doses-dépendants à type de parésie faciale inférieure, flou visuel, diplopie. Cependant, si le spasme est très fréquent et très sévère et que le résultat des injections est jugé insuffisant, on peut proposer un traitement chirurgical curatif microdécompressif du conflit artère-nerf. Les syncinésies de fermeture de la paupière, les contractures de la région zygomatique, apparaissant dans les spasmes hémifaciaux post-paralytiques, peuvent aussi être soulagés par de petites doses de toxine, mais l'efficacité est souvent de courte durée.
Les dystonies focales

Bien que l'AMM n'existe que pour la dystonie cervicale et le blépharospasme, la TB peut être indiquée dans d'autres dystonies focales telles que la crampe des écrivains, la dystonie laryngée, la dystonie oromandibulaire (DOM) ou la dystonie du pied.
Dans le blépharospasme, elle continue de transformer de façon radicale le pronostic fonctionnel de cette affection. La plupart des patients parviennent à un confort de vie acceptable avec seulement 2 à 4 injections par an et de façon stable. Les effets secondaires le plus souvent observés sont le ptosis et la diplopie transitoires. On sait cependant, avec le recul, que certaines formes atypiques de blépharospasme (apraxie d'ouverture des paupières fréquente dans les syndromes parkinsoniens, dystonie prétarsale) peuvent moins bien répondre aux injections que les formes classiques, justifiant parfois un traitement chirurgical (suspension palpébrale et ou myectomie partielle) si le handicap est sévère.
Dans la dystonie cervicale, les injections de TB doivent être proposées en première intention car leur efficacité à court et long termes a été largement démontrée. Les effets secondaires le plus souvent observés sont la dysphagie et l'hypotonie cervicale. Les injections de TB permettent dans la majorité des cas de diminuer l'amplitude et la sévérité des spasmes, une diminution ou une disparition des douleurs occasionnées par la dystonie et une amélioration significative de la qualité de vie qui reste stable dans le temps à condition de renouveler les injections à un rythme qui doit être adapté pour chaque patient en fonction de l'évolution de ses symptômes. En moyenne, il faut une injection tous les 3 mois et demi ou 4 mois au début du traitement, puis tous les 4 à 6 mois lorsque le résultat est stable. L'utilisation de l'EMG de détection pour les injections reste toujours discutée. L'EMG permet d'affiner la précision du geste et de n'injecter que la plus petite dose efficace dans chaque muscle. Elle est souvent utile dans les formes complexes ou lorsque le pattern des muscles dystoniques change sans traduction clinique évidente.
On sait aussi maintenant avec le recul que certaines formes complexes de dystonie cervicale répondent moins bien aux injections en raison du nombre important de muscles mis en jeu ou de leur situation profonde difficilement accessible même avec des techniques d'EMG. Dans ces formes complexes entraînant un handicap sévère répondant pas ou peu à la toxine, évoluant souvent vers des dystonies segmentaires, on peut maintenant proposer une alternative chirurgicale grâce à la stimulation cérébrale profonde (SCP) dont les résultats sont très encourageants ou la dénervation périphérique hypersélective, dont la place reste à définir par rapport à la SCP.
Dans la crampe de l'écrivain ou les autres dystonies de fonction, leur efficacité est très variable et dépend du type de muscles impliqués. Les meilleurs résultats à long terme sont obtenus en couplant les injections avec une rééducation spécialisée mais le nombre de kinésithérapeutes spécialisés dans ce domaine reste malheureusement très insuffisant.
Pour les dystonies laryngées, pathologies rares dont le diagnostic reste difficile, le patient doit être adressé à une consultation spécialisée multidisciplinaire de neuro-ORL, et si le diagnostic est confirmé, les résultats des injections de TB sont souvent spectaculaires même si, au cours du temps, on peut observer des fluctuations d'efficacité.
Dans les dystonies oromandibulaires, les injections sont plus efficaces dans les formes « en fermeture » que dans les formes « en ouverture » ou les dystonies linguales où les résultats à moyen ou long terme sont décevants. Les effets secondaires sont fréquents et souvent mal tolérés (troubles de la déglutition parfois sévères).
Dans les dystonies du pied non dopa-sensibles, l'efficacité des injections de TB dépend de la complexité de la dystonie, c'est-à-dire du nombre de muscles impliqués. Il est donc nécessaire de réaliser un examen polymyographique pour bien poser l'indication. Elles peuvent être aussi utiles parfois pour soulager les dystonies matinales du off chez le parkinsonien.
Dans les autres dystonies segmentaires, hémidystonies ou généralisées, l'indication de TB peut se poser ponctuellement à chaque fois que la dystonie entraîne une contraction musculaire focalisée douloureuse, mais le plus souvent les indications sont limitées.
Les tremblements

Les injections de TB sont aussi très efficaces dans les tremblements du chef qu'ils soient dystoniques ou purs. Leur efficacité est beaucoup plus discutable dans les tremblements du membre supérieur en raison des effets parétiques gênants sur le plan fonctionnel au niveau des muscles de la main et de la durée d'efficacité souvent trop courte pour envisager une utilisation à moyen ou long terme.
La spasticité focale de l'adulte et de l'enfant

Le développement de l'utilisation de la TB dans ce domaine a été considérable dans les 15 dernières années. Grâce aux nouvelles AMM dans la spasticité focale du membre supérieur et inférieur de l'adulte et du pied équin spastique de l'enfant IMC, des consultations multidisciplinaires de prise en charge de la spasticité se sont créées en France associant neurologues, rééducateurs et chirurgiens. Les indications doivent se discuter au cas par cas en fonction des objectifs que les thérapeutes se fixent en concertation avec le patient. Les objectifs de l'injection sont très variables d'un patient à l'autre allant de l'amélioration des capacités motrices et de l'autonomie perturbées par la spasticité, à une diminution des douleurs liées aux contractures spastiques et une diminution de la gêne entraînée par la spasticité lors du nursing. De très nombreuses études ont démontré l'efficacité de la toxine pour diminuer le tonus musculaire et améliorer la mobilisation passive du membre supérieur ou inférieur spastique mais l'impact réel de la toxine sur la fonction ou le handicap et la qualité de vie reste encore mal évalué et nécessite de nouvelles études [4]. Les injections doivent être réalisées après un repérage musculaire par stimulo-détection et sous anesthésie au protoxyde d'azote chez l'enfant et répétées en moyenne tous les 6 mois. Ce traitement doit être impérativement associé à une prise en charge en kinésithérapie.
Les troubles de la sudation et les hypersalivations

La TB est remarquablement efficace dans les hyperhidroses axillaires et le syndrome de Frey [5] avec une durée du bénéfice souvent supérieure à 6-8 mois et une excellente tolérance. Les résultats sont plus mitigés dans les hypersalivations rencontrées dans la maladie de Parkinson, la SLA et chez l'IMC, en raison de leur origine multifactorielle. L'injection de TB dans les glandes salivaires doit se faire après un repérage par échographie le plus souvent, et doit être utilisée avec précaution en raison du risque de dysphagie et d'aggravation de la faiblesse musculaire surtout dans la SLA.
Les troubles vésico-sphinctériens neurologiques

La TB a révolutionné la prise en charge des patients porteurs d'une vessie neurologique capables de se sonder même s'il n'y a pas encore d'AMM dans ce domaine. Cette injection est réalisée par un urologue par voie endoscopique dans le détrusor avec une efficacité rapportée de l'ordre de 80 % et une bonne tolérance [5, 6]. La durée d'efficacité est en moyenne de 6 mois. Les indications de la TB dans les dyssynergies vésico-sphinctériennes comme alternative aux autosondages sont encore discutées même si une bonne efficacité est rapportée dans la plupart des études (entre 58 et 88 % des cas [6]). L'injection est réalisée par voie endoscopique ou transpérinéale par un urologue ou un rééducateur.
La douleur

Le rapport récent de l'American Academy of Neurology (ANN) fondé sur 11 études contrôlées réalisées dans les céphalées conclut que la TB est probablement inefficace dans les migraines épisodiques, les céphalées chroniques de tension et qu'il n'y a pas suffisamment d'études pour conclure dans les céphalées chroniques quotidiennes [5].
Conclusion

Les injections de TB ont révolutionné le pronostic fonctionnel de nombreuses pathologies neurologiques. Elles doivent être réalisées par des médecins expérimentés, maîtrisant parfaitement les différentes techniques d'injection, l'utilisation des bonnes doses et l'utilisation d'échelles d'évaluation de sévérité et de handicap, le plus souvent dans le cadre de consultations multidisciplinaires. Parallèlement à la diversification de ses indications et l'augmentation croissante du nombre de praticiens injecteurs, la recherche fondamentale ne cesse de se développer dans ce domaine aboutissant à une meilleure compréhension du mécanisme d'action de la TB et faisant espérer de nouveaux développements.